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Sviluppo di nuove molecole di seconda generazione per immunoterapia oncologica

  • Abstract

    IMMUN-HUB si inserisce nell’Area di Specializzazione Intelligente “Industria della Salute” e dell’ecosistema SALUTE E LIFE SCIENCE, rispondendo al bisogno della persona di godere di uno “stato di completo benessere fisico, mentale, sociale, come definito dall’Organizzazione Mondiale della Sanità. A ciò attiene il diritto del cittadino di accedere a strutture di assistenza sanitaria, prodotti innovativi e dispositivi medici di avanguardia. Il progetto interviene nel settore dell’immunoterapia oncologica, proponendo lo sviluppo di nuovi agenti (mAbs, inibitori) ad elevato potenziale terapeutico e tollerabilità. Il progetto intende rafforzare la missione di HUB di R&S della “Casa della Ricerca e dell’Innovazione”: la prossimità fisica di Università, imprese e centri di ricerca favorisce un rapido scambio e condivisione delle conoscenze, la messa a disposizione della strumentazione scientifica, l’aggiornamento mediante seminari scientifici e workshop con ricercatori nazionali ed internazionali di spiccata fama, ma anche il quotidiano dialogo tra singoli ricercatori in zone comuni di ristoro.

  • Descrizione

    Nel progetto IMMUN-HUB si prevede di ottenere importanti risultati di Ricerca e sviluppo, definiti come di seguito. Innovazioni di prodotto: Nuovi mAbs con potenziale terapeutico, in grado di legare in modo selettivo linfociti T regolatori intratumorali e di inibirne l’attività in saggi in vitro o in vivo. Essi potranno consentire di riattivare la risposta immunitaria nell’area del tumore, lasciando sostanzialmente inalterata la risposta immunitaria sistemica. Nuovi inibitori selettivi di HDAC6 con buona tollerabilità e attività antitumorale. Una di queste molecole, ITF3756, ha dimostrato di essere in grado di attivare una risposta immune nei confronti di tumori singenici in animali immunocompetenti ed entrerà in uno studio clinico di fase I in pazienti affetti da melanoma metastatico oppure altri tumori solidi. Formulazioni farmaceutiche ad elevato potenziale terapeutico date dalla combinazione degli agenti immunoterapici proposti, con potenziale effetto antitumorale sinergico o additivo rispetto ai singoli agenti. Nanoparticelle funzionalizzate per la veicolazione mirata di farmaci antitumorali (nano-formulazioni). Saranno realizzate due tipologie di nanoparticelle (Liposomi e h-Ferritina) per il trasporto di HDAC inibitori e funzionalizzate con anticorpi per veicolare i farmaci in modo selettivo al tumore, riducendone l’eventuale tossicità sistemica, e in grado di realizzare una terapia combinata. “Bio-inchiostri” di nuova generazione per la biostampa 3D di mimetici di tessuti umani. Questi bio-inchiostri devono possedere “printability” idonea a generare il tessuto desiderato. Quindi una idonea viscosità per l’estrusione, una modulabile capacità di solidificazione dopo l’estrusione, proprietà gelificanti e struttura molecolare specifica per il tessuto in oggetto e in grado di fornire interazioni con le cellule. Modelli 3D di tessuti/organi umani, realizzati con i bioinchiostri del punto precedente, per studi “animal free” dell’efficacia dei farmaci.

  • Approfondimento tecnico

    Il progetto interviene nel settore dell’immunoterapia oncologica, proponendo lo sviluppo di nuovi agenti (mAbs, inibitori) ad elevato potenziale terapeutico e tollerabilità. In particolare, essi consistono in: (1) mAbs (murini e umanizzati) diretti contro nuovi target sovra-espressi in modo selettivo in linfociti T regolatori infiltranti l’area della lesione tumorale, in fase di sviluppo preclinico presso CheckmAb. Questi mAbs hanno il potenziale di riattivare una risposta immune selettivamente nel tumore con molto ridotta probabilità di reazioni auto-immuni. (2) nuovi inibitori di HDAC dotati di forte attività antitumorale, in fase di sviluppo presso Italfarmaco: - inibitori pan-specifici di HDAC come la molecola ITF2357 (che inibisce 11 diverse isoforme HDAC zinco-dipendenti), che inducono l’espressione di MHC di classe I e II ed inibiscono l’attività di cellule soppressive mieloidi. Nel progetto intende aumentare l’indice terapeutico di ITF2357 mediante incapsulamento in nanoparticelle che saranno selettivamente veicolate nel tessuto tumorale. - Inibitori selettivi di HDAC6 in grado di inibire l’espressione di PD-L1 e di indurre molecole immunostimolatorie e di inibire l’exhaustion delle cellule T, in fase di sviluppo avanzato presso Italfarmaco. Essi consentono un’inibizione transiente di HDAC6, sufficiente per ottenere effetti antitumorali paragonabili a quelli osservati con mAbs anti PD-1, senza effetti collaterali sui tessuti sani o risposte autoimmuni. Nel progetto si prevede di valutare l’efficacia terapeutica della combinazione dei due agenti proposti, allo scopo di valutare effetti additivi o sinergici tra essi. Al fine di ottimizzare la finestra terapeutica degli agenti proposti, saranno realizzati approcci di nanomedicina di ultima generazione che consentono una più efficace veicolazione dei farmaci limitandone la tossicità sistemica (UNIMIB). L’efficacia terapeutica verrà valutata dalla correlazione PK/PD. In particolare Aphad valuterà il profilo farmacocinetico, di distribuzione tissutale (anche in tumore) e di escrezione delle nuove formulazioni insieme ad una tossicità preliminare acuta e subcronica in vivo in modo da meglio correlare i vari modelli in vitro ed ex vivo. In parallelo verranno sviluppati e validati radiofarmaci per immunodiagnostica come potenziali agenti predittivi di risposta (UNIMIB). Inoltre saranno implementati avanzatissimi sistemi di imaging su single-cell (UNIMIB): i) sistema high-plex che permette di utilizzare sulla stessa sezione di tessuto più di 40 anticorpi ii) Mass Spectrometry-Imaging che permette di individuare le diverse popolazioni cellulari presenti nel tessuto sulla base delle loro specifiche firme molecolari. Oltre a fornire una coorte retrospettiva di tessuto oncologico, presso gli ICSMaugeri l´effetto epigenetico dei vettori di nanodelivery e delle small molecules sarà valutato in modelli cellulari umani e murini, sia normali che tumorali, incluse cellule staminali di glioblastoma umano, e in organoidi derivati da tessuto mammario umano primario. Saranno analizzati gli effetti delle varie composizioni a livello metabolico e sulla struttura della cromatina in termini di modificazioni istoniche, grado e qualità delle modificazioni istoniche e delle cosiddette metilazioni iterative delle citosine. L’istituto Pascale metterà a disposizione una coorte retrospettiva di tessuto oncologico incluso in paraffina (FFPE) da pazienti trattati con immunoterapia ed effettuerà analisi immunoistochimiche (IHC) al fine di valutare l’infiltrato linfocitario intratumorale. I risultati di questa ricerca pre-clinica serviranno in futuro alla realizzazione di Studi Clinici di Fase I/II.

  • Highlight

    Gli obiettivi e gli impatti di IMMUN-HUB contribuiscono al raggiungimento di un alto standard fornendo un modello sostenibile per l’implementazione di Pdta (Percorso diagnostico terapeutico e assistenziale) per le principali patologie su tutto il territorio regionale e raccomandazioni per percorsi sanitari/organizzativi e di qualità delle prestazioni a livello regionale.

  • Impatto territoriale

    Il progetto è di fatto incentrato sulla trasformazione digitale di servizi e ambienti sul territorio Lombardo. L’area geografica di focalizzazione del progetto che pure intende aver un respiro nazione, europeo e internazionale, su cui insiste e/o dovrà insistere l’intervento è composta dalle seguenti province: 

    • Milano
    • Monza e della Brianza
    • Pavia

  • Impatto S3

    INDUSTRIA DELLA SALUTE

    IS6 Nuovi approcci terapeutici

    IS6.4 Sviluppo di terapie immuno-mediate

    Il progetto IMMUN-HUB contribuisce al miglioramento della salute della persona e alla cura del paziente mediante la ricerca di nuove terapie e metodi più efficienti ed efficaci, trasferendo osservazioni cliniche in nuovi prodotti e terapie e supportando l’innovazione continua del sistema socio-sanitario. Il suo ambito applicativo si inserisce nel tema di Sviluppo Nuovi approcci terapeutici (IS6) della Strategia regionale di Specializzazione Intelligente S3.

  • Ambito europeo

    Le attività del progetto sono collegabili a quelle relative all’ambito Health, in particolare alle call “Better Health and care, economic growth and sustainable health system, all’interno del Workprogramme n. 8, “Health, demographic change and wellbeing”.

LOGO DEL PROGETTO
  • Sviluppo di nuove molecole di seconda generazione per immunoterapia oncologica

  • Acronimo
    IMMUN-HUB
  • Ecosistemi
    • Salute e life science
  • Numero componenti team
    70
  • Keyword
    Salute e life science, benessere fisico, diritti del cittadino, prodotti innovativi, dispositivi medici, immunoterapia oncologica, nuovi agenti (mAbs, inibitori), network territoriale, farmaci antitumorali, biostampa 3D
  • Valore economico progetto
    9.490.337,14 €

    Valore economico finanziamento
    4.167.588,50 €
  • Partner
    ITALFARMACO S.P.A. ISTITUTI CLINICI SCIENTIFICI MAUGERI S.P.A. ICS MAUGERI S.P.A. S.B. CHECKMAB S.R.L. APHAD S.R.L. ISTITUTO NAZIONALE TUMORI DI NAPOLI - FONDAZIONE PASCALE

    Capofila
    UNIVERSITA' DEGLI STUDI DI MILANO-BICOCCA

Commenti

Paolo Barbanti

Il progetto è molto interessante e vorrei discuterne con voi

18/07/2020 06:53

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