Medicina, in Lombardia la prima ricerca italiana sulla sindrome di Kleefstra

Un innovativo progetto di ricerca che punta a nuove conoscenze, anche di carattere terapeutico, sulla sindrome di Kleefstra, malattia genetica rara che si manifesta fin dall’infanzia con ritardo nello sviluppo psicomotorio, disabilità intellettiva, riduzione del tono muscolare, associati spesso ad anomalie del comportamento e neurologiche, epilessia, tratti autistici, difetti congeniti cardiaci e renali.

A promuoverlo sono tre realtà lombarde: l’IRCCS Policlinico di Milano, l’Università degli Studi di Milano e l’Ospedale Papa Giovanni XXIII di Bergamo.

Il registro ufficiale della malattia e una biobanca genetica

Obiettivo del progetto è anzitutto quello di costruire un registro ufficiale italiano per questa malattia, che resterà a disposizione dell’Associazione Italiana Sindrome di Kleefstra e garantirà una migliore conoscenza delle caratteristiche della condizione, per una migliore diagnosi, assistenza e per lo sviluppo di progetti futuri.

Scoperta recentemente dalla ricercatrice olandese Tjitske Kleefstra, da cui ha preso il nome, questa malattia genetica rara conta pochissime diagnosi. Si calcola siano tra 1.000 e 2.000 nel mondo, 58 delle quali in Italia. Ci sono poi altre patologie che potrebbero beneficiare del progetto.

Sarà infatti creata una biobanca delle linee cellulari a scopo di ricerca, insieme a una “mappatura” delle mutazioni dei geni responsabili della sindrome in ciascun paziente. Le ricercatrici infine testeranno in laboratorio, attraverso modelli cellulari in vitro (organoidi), i possibili effetti benefici di molecole selezionate.

Si punta a capire come una particolare classe di molecole possa ripristinare la corretta conformazione della cromatina che risulta alterata nella sindrome di Kleefstra e in altre 80 condizioni circa (cromatinopatie) che condividono alcune manifestazioni tipiche con la sindrome di Kleefstra, come disabilità intellettiva e anomalie del neurosviluppo.

Il progetto nel dettaglio

Progetto FRRB 3441133 - Deciphering the molecular signature in Kleefstra syndrome: proof of principle working model for chromatinopathies.

L’Ente Capofila del progetto è ASST Ospedale Papa Giovanni XXIII. Il Responsabile Scientifico del progetto è la dottoressa Laura Pezzoli.

La sindrome di Kleefstra (KS) è una rara malattia genetica causata da mutazioni nei geni EHMT1 o KMT2C che codificano per due istone-metiltransferasi che regolano la trascrizione genica.

Le manifestazioni cliniche sono variabili e comprendono grave disabilità intellettiva, ipotonia, brachi(micro)cefalia, convulsioni, difetti cardiaci e facies tipica.

Lo scopo del progetto è sviluppare strumenti in vitro per testare l’effetto di farmaci inibitori delle demetilasi in linee di cellule linfoblastoidi immortalizzate (LCLs) derivate da pazienti con KS, applicando diversi sistemi di modelling basati sulla classificazione fenotipica e genotipica dei pazienti.

Nell’immagine: i ricercatori dei tre partner del progetto (Policlinico di Milano, Università degli Studi di Milano, Ospedale Papa Giovanni XXIII di Bergamo) e i rappresentanti dell’Associazione Italiana Sindrome di Kleefstra

Gli obiettivi concreti e i centri coinvolti

Nel dettaglio il progetto è supportato dell’Associazione Italiana Kleefstra e si pone tre obiettivi:

1. Classificazione genotipica e fenotipicadei pazienti con KS, attraverso:

-      Istituzione di un Registro dei pazienti italiani con KS e sviluppo di una biobanca di LCLs (partner 1 - IRCCS Ca’Granda Ospedale Maggiore Policlinico Milano);

-      Caratterizzazione delle mutazioni genetiche causative di KS e studio dell’espressione genica per stratificare i pazienti sulla base di meccanismi patologici (coordinatore - ASST Papa Giovanni XXIII Bergamo).

1. Test di farmaci che contrastano gli effetti dannosi delle mutazioni nelle LCLs dei pazienti (partner 2 - Università di Milano).
2. Modelling di mutazioni specifiche in organoidi cerebrali 3Dper valutare gli effetti migliorativi dei farmaci selezionati nell'obiettivo 2 (partner 2 - Università Statale di Milano).

Una ricerca al femminile: le competenze

Il progetto ha tra i suoi punti di forza la complementarietà, dal punto di vista dell’approccio alla genetica, dei tre centri clinici e di ricerca lombardi partner del progetto, nella consapevolezza che sul fronte delle malattie rare la capacità di mettere in rete competenze e conoscenze è unno dei fattori in grado di fare la differenza.

Donatella Milani, medico genetista del Policlinico di Milano ha una forte competenza nell’ambito della definizione clinica e della gestione di condizioni sindromiche rare, in particolare afferenti ai disturbi del neurosviluppo. Il gruppo dell’Università Statale di Milano con Valentina Massa, docente di Biologia Applicata e Cristina Gervasini, docente di Genetica Medica, entrambe del Dipartimento di Scienze della Salute, si occuperà dello sviluppo e utilizzo di modelli cellulari 2D e 3D (organoidi). L’ospedale Papa Giovanni XXIII di Bergamo è uno dei centri di riferimento in Italia per la diagnosi genetica delle malattie pediatriche rare e ultrarare.

 “Indagare una malattia rara è sempre una sfida – ha spiegato Laura Pezzoli, biologa genetista del Laboratorio di Genetica Medica dell’ASST Papa Giovanni XXIII e principal investigator del progetto -. Ogni piccolo passo in avanti rappresenta un progresso importante sia per i genitori che hanno già ricevuto una diagnosi per il figlio, sia per le famiglie ancora in cerca di un corretto inquadramento clinico per la condizione del proprio bambino”.

Il progetto è stato accolto con entusiasmo da Mariella Priano, Presidente dell’Associazione Italiana Sindrome di Kleefstra: “A nome dei bimbi e ragazzi senza voce ringraziamo la Fondazione Regionale per la Ricerca Biomedica e Regione Lombardia per il finanziamento, le ricercatrici per aver promosso la prima ricerca italiana della Sindrome di Kleefstra, sindrome rara e ancora poco conosciuta e il genetista professor Romano Tenconi che ci ha messo in contatto con loro. Sapere che un giorno l’impegno e la perseveranza delle ricercatrici potrà condurre alla tanto auspicata ‘pillola magica’ costituisce un’utile iniezione di fiducia e speranza per sopportare la sofferenza dei nostri figli”.

“Drop by drop” finanziato da FRRB

È proprio ispirandosi al motto dell’associazione che i ricercatori hanno deciso di chiamare questo progetto “Drop by drop”, una sintesi perfetta per rendere l’immagine del lavoro metodico con cui, a piccoli passi a volte impercettibili - goccia dopo goccia appunto – vengono indagate le malattie genetiche rare.

“Drop by drop” ha ricevuto un importante finanziamento di 1.157.500 euro da FRRB - Fondazione Regionale per la Ricerca Biomedica, attraverso il bando “Unmet Medical Needs” 2022.

“FRRB è lieta di finanziare un progetto che risponde pienamente a uno degli obiettivi principali del Bando Unmet Medical Needs: la necessità di sviluppare terapie per il trattamento di malattie rare, tramite un approccio di medicina di precisione basato su caratteristiche genotipiche e fenotipiche dei pazienti, con l’obiettivo di migliorare la conoscenza e la diagnosi di tali malattie e di sviluppare una cura” ricorda Veronica Comi, Direttore Generale della Fondazione Regionale per la Ricerca Biomedica.

“Il progetto sarà realizzato da un team multidisciplinare e complementare, che con le proprie competenze potrà dare slancio alla caratterizzazione della sindrome di Kleefstra e di altre cromatinopatie e allo sviluppo di approcci terapeutici. Inoltre, il progetto sarà coordinato da tre donne; ciò conferma l’efficacia delle misure implementate da FRRB nei propri bandi per promuovere la partecipazione e affermare la carriera di responsabili scientifici di genere femminile nella ricerca biomedica” conclude Comi.

Il futuro: un modello di ricerca su altre malattie genetiche rare

Ma c’è di più. Come sottolinea Valentina Massa “Questo progetto, fondato sulle competenze complementari, potrà anche rappresentare un modello per il disegno sperimentale nella ricerca su anche altre malattie genetiche rare”.